Хофитол или силимарин что лучше

Лекарства для печени

Печень самая большая биохимическая лаборатория в нашем организме. Она участвует более чем в 500 реакциях. Поэтому любые изменения в её состоянии могут отразиться на самочувствии. Все знают ее важную роль и наслышаны о таком грозном диагнозе, как цирроз, многие хотят её почистить, попить специальные лекарства. Кто-то ищет народные средства, другие больше доверяют разработкам фармацевтической промышленности. Остается вопрос, что будет эффективно на самом деле?

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

А что же печень?

Можно подумать, что печень только и ждет, когда же мы ей поможем. Это не так. Компенсаторные и регенераторные возможности печени огромны. При сохранении 25% здорового органа она может сама восстановиться. Как работает здоровая печень, мы никогда не почувствуем. В ней нет нервных окончаний, поэтому она никогда не болит. Клетки печени — гепатоциты. Если гибнет клетка, её нагрузку перераспределяют между собой оставшиеся. Так, при разрушении значительной части печени, может не быть никаких симптомов и даже изменений в анализах.

С одной стороны, это хорошо, печень не беспокоит нас по пустякам как желудок, который может скрутить после плохой пищи, а через 3 дня мы уже и забыли об этом. Но если симптомы появились, это может свидетельствовать уже о серьезных проблемах, просто так от которых не избавиться. При проблемах с печенью могут страдать следующие функции:

Ошибочно за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной железой, позвоночником и многие другие. Боль в печени может появиться, когда она увеличена и растягивает собственную капсулу, но обычно это уже запущенные проблемы.

Часто за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной или позвоночником.

Препараты

Проблемы с печенью могут развиваться более 10 лет и никак не беспокоить. Средняя продолжительность жизни с диагнозом цирроз — 9 лет. Поэтому даже имея проблемы с печенью, можно с ними бороться. Одних наименований средств, применяемых в гепатологии около 1000. При терапии не только лечат само заболевание, но и поддерживают печень, чтобы создать ей максимально благоприятные условия для восстановления. Одной из таких групп препаратов являются гепатопротекторы. Гепатопротекторы помогают восстановлению обменных процессов в печени, повышают устойчивость органа к действию разрушающих факторов, нормализуют функциональную активность и стимулируют регенеративные процессы в печени.

Требования к гепатопротекторам

Так как печень является тем органом, через который происходит обмен многих веществ, препараты должны быть не только мощными, но и отвечать определенным требованиям безопасности, а также:

Несмотря на то, что требования известны, идеального препарата еще не создано. Более половины представленных средств растительного происхождения, оставшуюся часть делят между собой фосфолипиды, синтетические производные, органопрепараты и аминокислоты.

Несмотря на то, что требования к препаратам для печени известны, идеального еще не создано.

Список лекарств

Группы гепатопротекторов разделяются в зависимости от состава.

Группа I: флавоноиды расторопши могут входить как натуральная вытяжка из растений, так и произведенные синтетическим способом:

Эти продукты содержат в себе вещество из расторопши пятнистой – силимарин (силибинин). Он защищает и стабилизирует мембраны клеток. Расторопша пятнистая обладает мощным антитоксическим действием, способна помочь при отравлениях бледной поганкой. Правда, в этом случае используют модификацию с внутривенным введением. Также имеется антиоксидантный и метаболический эффекты, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляется образование рубцовой ткани в органе.

Холестаз, то есть затрудненный отток желчи может быть противопоказанием к приему. Если это игнорировать, застой от приема препаратов может усилиться.

Обычно курс приема составляет около 4 недель, затем делают перерыв.

Группа II: остальные флавоноиды, кроме расторопши:

Хофитол, обладает желчегонным и гепатопротекторным действием, за счет содержания экстракта листьев артишока. Также он может снизить уровень «плохого» холестерина в крови при исходно высоком уровне. К плюсам препарата можно отнести его малую токсичность.

Лив 52 помогает усилить защиту печени от токсинов, имеет в составе компоненты широко используемые в индийской медицине. Но применение препарата в острой воспалительной фазе небезопасно и может усилить воспаление. Поэтому рекомендуется применять препарат, когда активна фаза регенерации и печень нуждается в поддержке.

Группа III: гепатопротекторы из органов животных:

Гепатносан – высушенные гепатоциты животных. В кишечнике он абсорбирует токсины. Перевариваясь, питательные компоненты клеток всасываются и доставляются в печень. Они работают как защитные факторы на уровне клеток печени, восстанавливают активность гепатоцитов. Препарат способствует ускорению репаративных процессов.

Сирепар — гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота. Содержит в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Способствует регенерации печени, оказывает очищающее действие. Не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс. Принимается при хронических гепатитах и циррозах, отравлениях токсинами и лекарствами.

Некоторые препараты не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс.

Группа IV: лекарства, имеющие в своем составе эссенциальные фосфолипиды:

Фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, важнейший компонент, из которого как из кирпичиков состоит большая часть мембран самих клеток печени. Фосфолипиды выделены и изучаются почти 50 лет, проведены различные опыты и эксперименты. Восстанавливая мембраны клеток, печень нормализует свою функцию. Применяются при очень широком спектре заболеваний. Курс приема обычно длится около 3 месяцев при отсутствии противопоказаний и нежелательных эффектов.

Средства из других групп, не вошедшие в первые четыре:

Из этой группы разберем подробно Урсофальк, как препарат, имеющий широкое назначение среди врачей. Действующее вещество (урсодезоксихолевая кислота) помогает защитить орган и обладает желчегонным действием. Используется для растворения желчных камней. Снижает токсические эффекты на эпителий желчных протоков в печени и мембраны гепатоцитов. Облегчает выведение желчи из протоков, вследствие чего облегчает выведение токсинов.

Имеет противопоказания в виде неработающего желчного пузыря, воспалительных болезней кишечника, желчных протоков, желчные камни с высоким содержанием кальция (видны на рентгене), в общем любые состояния, которые будут препятствовать усиленному оттоку желчи из печени. Также цирроз в стадии декомпенсации.

Вывод

Гепатопротекторов множество, они отличаются составом, механизмом действия. У врачей отношение к ним неоднозначное, многие из них применяются и выпускаются только для территории постсоветских стран. Иногда можно встретить, отзывы, что человек после выхода из алкогольного запоя пропил некий препарат в течение 3 месяцев и его анализы улучшились. Это могло случиться и не из-за препарата, а от того, что токсины перестали действовать на печень, и она смогла в определенной мере восстановиться.

При прекращении воздействия токсинов, печень может сама в определенной мере восстановиться.

Главное в лечении печени не прием лекарств для компенсации вреда, который мы наносим сами, а прекращение воздействия токсинов и других разрушающих факторов. То есть нужно отказаться от алкоголя, курения и лишних килограммов (риск неалкогольного жирового гепатоза). Так как чередуя курсы препаратов с неправильным образом жизни мы создаем иллюзию благополучия. Если есть подозрения, что с печенью что-то не так, — обязательно обратитесь к врачу. Неправильное самолечение при проблемах с печенью может только навредить.

Источник

Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени

В настоящее время отмечены большие успехи в развитии тех областей медицины, которые зависят от достижений в биологии, при почти полном отсутствии прогресса в областях, зависящих от прикладных дисциплин (сюда можно отнести и лечение болезней).

В настоящее время отмечены большие успехи в развитии тех областей медицины, которые зависят от достижений в биологии, при почти полном отсутствии прогресса в областях, зависящих от прикладных дисциплин (сюда можно отнести и лечение болезней). Особенно это заметно, если понаблюдать за пациентами, страдающими заболеваниями печени. Это связано с тем, что печень является органом, обеспечивающим энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняющим дезинтоксикационную функцию, то есть защиту организма от «экологической агрессии среды», в том числе и эндогенной, связанной с лечением многих заболеваний, так как метаболизм большинства лекарственных препаратов происходит в печени. Многие болезни печени, заканчивающиеся выздоровлением, оставляют «след» метаболического нарушения, который сохраняется на многие годы, и нередко переходит в болезнь, требующую лекарственной коррекции (примером может служить функциональная непрямая гипербилирубинемия, являющаяся следствием перенесенного острого вирусного гепатита).

На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков можно выделить следующие виды повреждений печени:

Из вышеизложенного можно сделать следующий основной вывод: даже если острое повреждение печени не переходит в хронический процесс, а заканчивается выздоровлением, все равно «издержки» повреждения продолжают давать о себе знать той или иной степенью дистрофии, более высокой чувствительностью печени к повреждающим агентам, ферментной несостоятельностью, ведущей к функциональной неполноценности. Особенностью этой патологии является склонность к частым рецидивам, длительному течению, нарушающему трудоспособность, что переводит проблему из разряда медико-биологических в категорию медико-социальных. Этим обусловлено наличие в арсенале врача препаратов (средств) с протективным эффектом, восстанавливающих те или иные элементы нарушенной структуры, а также функции гепатоцита и гепатобилиарной системы в целом.

Гепатопротекторы (ГП) на сегодняшний день составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств. В 1999 году группа ГП в России была представлена 31 торговым наименованием по 167 позициям. Все ГП можно разделить на три самостоятельные группы:

Группа гепатопротекторов растительного происхождения (в том числе гомеопатических) самая многочисленная и составляет 52% [9]. Это в значительной степени связано с большим спектром действия этой группы препаратов, доступностью их в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Одним из перспективных направлений в этом отношении является использование комплексных гомеопатических препаратов, содержащих малые дозы веществ растительного, минерального и животного происхождения. Таким образом, токсическое и аллергическое воздействие на организм человека при длительных терапевтических курсах практически исключено.

Наибольшую группу заболеваний составляют те, которые вызываются алкогольной болезнью печени (АБП). В последние годы решены принципиальные вопросы, касающиеся гепатотоксичности алкоголя. Известно, что около 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента алкогольдегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил — СоА.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной степени обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем.

10-15% этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС), входящей в систему цитохром Р450 2Е1 и участвующей в метаболизме не только этанола, но и ряда лекарственных препаратов.

Значительную часть токсических эффектов этанола обусловливает ацетальдегид:

Наиболее тяжелый гепатотоксический эффект ацетальдегида — нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов, что ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, нарушению функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Морфологическим субстратом АБП является жировая дистрофия (стеатоз печени), сначала во 2-й и 3-й зонах дольки, а затем и диффузно. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в стадии балонной и жировой дистрофии. В той или иной степени выражены фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон, лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами с участками фокального некроза. При нарастании явлений фиброза формируется микронодулярный цирроз, нередко без признаков активного воспаления.

Лечение АБП комплексное. На всех этапах необходимо отказаться от дальнейшего употребления алкоголя. На ранних этапах в сочетании с полноценной диетой этого достаточно для полного обратного развития процесса и восстановления печени. В центре медикаментозной терапии на всех этапах и при всех формах АБП применяются препараты «эссенциальных» фосфолипидов (субстанции ЕРL), являющихся высокоочищенным экстрактом бобов сои. ЕРL как основной компонент клеточных мембран восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Второй важный компонент ЕРL — торможение трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие. Третий компонент действия EPL — уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию жировой дистрофии; таким образом эссенциальные фосфолипиды воздействуют на большинство процессов, возникших вследствие повреждающего действия этанола при АБП. За многие годы существования эссенциальных фосфолипидов накоплен громадный опыт лечения ими. Довольно сложную задачу в клинической практике всегда представляет оценка эффективности лечения. «Метаболическими тестами» являются ферментные показатели, а степень жировой дистрофии — это критерий морфологический, который, по существу, применяется редко. Мы предложили использовать феномен «затухания» ультразвукового сигнала, который в данной ситуации, оцениваемый в динамике, дает представление об уменьшении степени жировой инфильтрации печени.

В проводимом нами исследовании принимали участие 50 больных жировой дистрофией печени, преимущественно алкогольной этиологии. Использованы препараты эссенциале форте Н у 30 больных и эссенциале Н у 20 больных (у 10 в течение 3 месяцев и у 10 в течение 6 месяцев, препарат получали в дозе 2 капсулы 3 раза в день). Показаны хорошая переносимость и высокая эффективность препарата. Больным жировой дистрофией достаточно 8-недельного курса лечения; при сформированном гепатите требуется более продолжительное лечение, при этом тенденция к нормализации показателей трансаминаз проявляется на протяжении 3-4 месяцев, а положительное воздействие на степень жировой дистрофии, по данным УЗИ, наблюдается при продолжительности лечения не менее 6 месяцев (даже при отсутствии динамики со стороны трансаминаз).

Конкурирующим препаратом в лечении АБП является гептрал, однако исследований, посвященных длительному (6 месяцев и более) лечению этим средством, практически нет, да и с экономической точки зрения такая терапия представляется менее выгодной.

Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Так, гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз,

a1-недостаточность и др.). В основе формирования клинических проявлений холестаза лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь; уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике; воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы. Лабораторная диагностика основывается на определении содержания в крови щелочной фосфатазы, ГГТП, общего билирубина и его фракций, холестерина и аминотрасфераз (уровень которых зависит не столько от холестаза, сколько от активности патологического процесса в печени, лежащего в основе холестаза). Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время наиболее широко используются гептрал (адеметионин) и урсодеоксихолевая кислота. Кроме того, начали появляться сообщения об использовании препарата силимар (фирма «Вилар»). Гептрал участвует в двух важных биохимических процессах клеток: трансметилировании и транссульфидировании. В результате нормализуется проницаемость клеточной мембраны и повышается активность Na+ — K+ — AТФ-азы (то есть увеличивается энергетический потенциал клетки).

Прием урсодеоксихолевой кислоты приводит к уменьшению в энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.). Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах. Средняя доза гептрала в сутки составляет 1600 мг; так как эффект дозозависим, в некоторых случаях мы назначали гептрал в дозе 3200 мг, которая переносится нормально.

Силимар — препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силибин, силиданин и др.) и другие флавоноиды. Используют 1-2 таблетки по 100 мг на прием 3 раза в день курсом 30 дней; при недостаточном эффекте лечение может быть продолжено до двух-трех месяцев. Механизм действия — торможение индикаторных ферментов усиливает активность цитохромов, восстанавливает проницаемость клеточных мембран.

Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол — экстракт свежих листьев артишока полевого. Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови. Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие. Наиболее эффективен хофитол в лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.

Из отечественных препаратов в первую очередь следует выделить гепатосан — препарат, получаемый из печени животных в результате сублимационной сушки. Попадая в организм человека, клетка оживает и начинает работать как гепатоцит на уровне кишки. Этот эффект зарегистрирован в ходе изучения короткоцепочечных жирных кислот. Ростовые факторы, распавшиеся в кишечнике, всасываются и начинается действие препарата на уровне печеночной клетки. Гепатосан оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и повышающее энергетический объем воздействия. Максимально эффективно препарат действует у больных с патологией печени в стадии цирроза. У этой группы больных он должен использоваться продолжительно (наш опыт лечения охватывает период 12 месяцев), при этом уменьшается всасывание метаболитов толстокишечной микрофлоры и постепенно уменьшаются явления энцефалопатии.

В данной работе рассмотрены основные, максимально эффективные печеночные протекторы, которые влияют на основные виды расстройств функционирования печеночной клетки. Выбор препарата должен осуществляться в зависимости от ведущего клинического симптомокомплекса. Так, при АБП и нарушении целостности клеточной мембраны препаратом выбора должны быть эссенциальные фосфолипиды; при синдроме холестаза — гептрал, урсодеоксихолевая кислота и силимар; при токсическом, в том числе и лекарственном, повреждении — хофитол; при тех же расстройствах у больных в стадии цирроза печени — гепатосан. Естественно, всякий раз терапия носит комплексный, а лечение вышеназванными препаратами — базовый характер. Эти препараты создают основу терапии, а при наступлении ремиссии обеспечивают поддерживающее ее воздействие.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Источник

Комбинированное применение гепатопротекторов

При всей полиэтиологичности повреждений печени сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, одним из компонентов которой могут быть гепатопротекторные препараты.

Abstract. Despite all the polyetiological nature of liver damage, the similarity of the main links of pathogenesis allows us to use a fairly close pathogenetic therapy, one of the components of which can be hepatoprotective agents. Despite a large number of scientific studies and many years of clinical experience in the use of hepatoprotective agents, the boundaries of this pharmacological group use are still not clearly defined due to the fact that many of the clinical studies did not meet the modern principles of evidence-based medicine. The results of studying the chemical structure, pharmacodynamics and pharmacokinetics, the practical use of hepatoprotective agents do not give unambiguous answers to many questions regarding the indications for their use, the choice of a specific drug, regimens and duration of treatment. To a large extent, this also applies to the combined use of hepatoprotective agents, the validity and feasibility of which is not always obvious. Questions about how rational the combination of hepatoprotectors can be, whether it gives any clinical benefit, and whether such tactics are a step toward unjustified polypharmacy, remain without a clear answer. The clinical and experimental studies verviews conducted over the past decades has allowed us to identify several combinations that have the most pronounced effect on the morphological changes in the liver, or mutually potentiate one of the pharmacological effects.

Резюме. При всей полиэтиологичности повреждений печени сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, одним из компонентов которой могут быть гепатопротекторные препараты. Несмотря на большое число научных исследований и многолетний клинический опыт использования гепатопротекторов, границы применения этой группы препаратов до сих пор четко не очерчены в силу того, что многие из проводившихся клинических исследований не отвечали современным принципам доказательной медицины.

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения гепатопротекторных средств не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к их применению, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения.

В значительной мере это касается и комбинированного использования гепатопротекторов, обоснованность и целесообразность которого не является всегда очевидной. Вопросы о том, насколько рационально может быть комбинирование гепатопротекторов, дает ли это какую-либо клиническую выгоду и не является ли такая тактика шагом к необоснованной полипрагмазии, остаются без четкого ответа.

Приведенный в статье обзор проведенных за последние десятилетия клинических и экспериментальных исследований позволил выделить несколько комбинаций, оказывающих наиболее выраженное влияние на морфологические изменения в печени при ее поражении или взаимно потенцирующих один из фармакологических эффектов.

До настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности гепатопротекторов, что обусловлено недостаточным числом клинических исследований этой группы препаратов, отвечающих современным принципам доказательной медицины. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения гепатопротекторных средств не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к их применению, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. Особенно малочисленны экспериментальные и клинические данные о целесообразности и возможности комбинированного применения гепатопротекторов, хотя предпринимались как попытки теоретического обоснования таких комбинаций [1, 2], так и обобщения практического опыта их использования [3]. Тем не менее вопросы о том, насколько рационально может быть комбинирование гепатопротекторов, дает ли это какую-либо клиническую выгоду и не является ли такая тактика шагом к необоснованной полипрагмазии, остаются без четкого ответа. Поэтому в данном обзоре были проанализированы и систематизированы накопившиеся сведения по комбинированному экспериментальному и клиническому применению лекарственных средств, для которых гепатопротекторное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение.

Среди гепатопротекторных препаратов можно выделить: 1) препараты растительного происхождения; 2) препараты животного происхождения; 3) препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды; 4) препараты с преимущественным детоксицирующим действием; 5) препараты желчных кислот; 6) препараты разных групп [4].

Эссенциальные фосфолипиды

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) нередко рассматриваются как препараты, которые благодаря широкому спектру фармакологических эффектов могут быть использованы в фармакотерапии неалкогольной (НЖБП) и алкогольной (АЖБП) жировой болезни печени, лекарственных поражений органа [5–9]. И хотя наиболее крупные исследования по их эффективности, проводимые в последние годы, в основном являются наблюдательными или несравнительными [10, 11] и некоторые спорные вопросы клинической эффективности ЭФЛ в монотерапии окончательно не разрешены, они представляют большой интерес не только как лекарственные средства с собственной фармакологической активностью, но и как биоэнхансеры или биопотенциаторы, которые при использовании в виде комплекса или совместном введении с другим лекарственным веществом могут изменять его фармакологические или фармацевтические показатели [12–14]. В частности, часть перорально введенных фосфолипидов в кишечнике под влиянием фосфолипаз (например, фосфолипазы А2, лизофосфолипазы) гидролизуется с высвобождением жирных кислот и образованием моноацилглицерина. Последний вместе с солями желчных кислот способен формировать надмолекулярные образования или ассоциаты — мицеллы. Для образования этих мицелл решающее значение имеет выделение желчи в двенадцатиперстную кишку, которое регулируется холецистокинином, высвобождающимся при повышении концентрации жирных кислот в кишечнике. В состав таких мицелл могут включаться лекарственные вещества, в первую очередь липофильные, введенные вместе с фосфолипидами. Это потенциально обеспечивает их более высокую биодоступность (фармакокинетический энхансинг), а следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг) [15]. Этот компонент действия ЭФЛ позволяет увеличивать абсорбцию лекарственных веществ, которые либо плохо растворимы, либо имеют высокий эффект первого прохождения. Возможные комбинации с ЭФЛ как биоэнхансерами будут рассмотрены ниже.

ЭФЛ + метионин

Фиксированная комбинация ЭФЛ (300 мг) и метионина (100 мг) была изучена в ряде исследований. Однако только небольшая часть из них являются сравнительными, позволяющими оценить взаимопотенцирующее действие компонентов. Так, прием больными с неалкогольным стеатогепатитом 600 мг ЭФЛ и 200 мг метионина 3 раза/сут в течение 12 недель приводил к более быстрому купированию по сравнению с монотерапией ЭФЛ цитолитического синдрома (к 4-й неделе против 12-й). Влияние препаратов на показатели липидного и углеводного обмена, а также выраженность стеатоза печени не отличались в обеих группах [16]. В другом исследовании у больных с НЖБП применение аналогичной схемы комбинированной терапии в сравнении со средством расторопши (БАД) — по 2 табл. 3 раза/сут в течение 2 мес также позволило достичь более быстрого снижения трансаминаз, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным УЗИ-исследования) по сравнению с контролем. В отличие от предыдущего исследования происходило снижение общего холестерина и триглицеридов [17]. Очевидно, наибольшее влияние такая комбинация оказывает на показатели цитолиза гепатоцитов.

Глицирризиновая кислота

Глицирризиновая кислота (ГК) привлекает устойчивое внимание благодаря уникальному спектру биологической активности [18] и свойствам биоэнхансера, обнаруженным в последние годы [19].

Глицирризиновая кислота + ЭФЛ

ГК + ЭФЛ является единственным доступным для применения препаратом ГК в нашей стране. Доказано, что в такой комбинации, благодаря формированию смешанных мицелл, почти в два раза увеличивается биодоступность ГК, исходно достаточно низкая [13]. В доклинических исследованиях комбинация ГК + ЭФЛ оказалась более эффективной, чем использование только ЭФЛ [20].

Клиническая эффективность комбинации была изучена в многочисленных исследованиях. Так, у больных с НЖБП, получавших комбинацию ГК + ЭФЛ (внутривенно 5 мг/сут 3 раза/нед в течение 2 недель, затем перорально по 70 мг 3 раза/сут в течение 10 нед), после лечения частота положительной динамики уровня адипонектина составила 57,9%, в то время как на фоне терапии плацебо — 10%, достоверно снизился индекс фиброза печени — NAFLD liver fibrosis score (соответственно у 43% против 26%) и повысилось качество жизни [21]. Эффективность препарата констатирована в национальных рекомендациях по лечению НЖБП [5, 6].

В исследовании с оценкой эффективности комбинированной терапии при АЖБП больные получали 2 курса терапии, аналогичной описанной выше. В результате на фоне лечения произошло достоверно более выраженное по сравнению с плацебо снижение трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), уменьшение числа пациентов со значениями шкалы АктиТест в диапазоне А2–А3 (8,5% против 21,4%) и значениями шкалы ФиброТест в диапазоне F3–F4 (0% против 4,8%), улучшение динамики по шкалам, характеризующим жизненную активность и социальное функционирование [22].

Анализ биологической активности глицирризиновой кислоты, силимарина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) выявил влияние этих соединений на экспрессию различных генов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, апоптоза и антиокислительных путей. Кроме того, эти гепатопротекторы ингибируют активность NF-kB, активно участвующего как в воспалении и фиброгенезе, так и в инициации и развитии рака печени [23]. Поэтому комбинации этих соединений могут обладать бóльшим фармакологическим эффектом, нежели отдельные вещества. Более того, для создания таких комбинаций, а также комплексов с другими лекарственными соединениями в качестве основы может использоваться фосфолипидная наносистема с глицирризиновой кислотой [24].

Глицирризиновая кислота + УДХК

Эта комбинация оценивалась в одном исследовании у больных с хроническим вирусным гепатитом С. Использование ГК (внутривенно 200 мг 3 раза/нед) и УДХК

(600 мг/сут) в течение 24 недель привело к более выраженному, по сравнению с монотерапией УДХК, снижению трансаминаз, а гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) уменьшилась только на фоне комбинированной терапии [25].

Глицирризиновая кислота + силимарин

Экспериментальные данные свидетельствуют, что совместное применение этих соединений способно потенцировать их антиоксидантный потенциал за счет повышения уровней восстановленного глутатиона в печени, супероксиддисмутазы и каталазы, что позволяет увеличить антицитолитический эффект комбинации [26].

Урсодезоксихолевая кислота

УДХК является одним из наиболее часто используемых препаратов при заболеваниях печени. Ее эффективность при холестатических поражениях печени не вызывает сомнений [27], в то время как применение при нехолестатических заболеваниях органа нуждается в дополнительном изучении [28]. Одним из факторов, ограничивающих использование УДХК при нехолестатических заболеваниях печени, является ее недостаточное влияние на гистологические изменения в печени [29–31], что вынуждает использовать повышенные дозы препарата [32]. Тем не менее, благодаря наличию многочисленных плейотропных эффектов, УДХК традиционно рекомендуется отечественными специалистами к применению при нехолестатических заболеваниях печени, например при жировой болезни печени [5, 6, 8], в то время как зарубежные руководства воздерживаются от такой рекомендации [30, 31]. Возможным направлением повышения эффективности УДХК может быть ее комбинирование с другими гепатопротекторными средствами.

УДХК + альфа-токоферол (витамин Е)

В сравнительном исследовании у больных с неалкогольным стеатогепатитом добавление к лечению УДХК (12–15 мг/кг/сут) витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 2 лет позволило статистически значимо увеличить уровень адипонектина в крови, что коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени [33]. В идентичном по дизайну исследовании анализ повторных биопсий органа показал, что только на фоне комбинированной терапии произошло уменьшение индекса гистологической активности с регрессией стеатоза. Кроме того, уменьшились трансаминазы, в то время как на монотерапии УДХК снизилась только аланинаминотрансфераза [34].

Длительное (4 года, диапазон — 1–12 лет) использование комбинации УДХК (в среднем 16,6 мг/кг/сут) и витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут) у пациентов с неалкогольным стеа­тогепатитом позволило достигнуть нормализации аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и ГГТП соответственно у 80%, 70% и 65% больных. Из 10 пациентов, которым была проведена парная биопсия печени, гистологическая картина улучшилась у семи и ухудшилась у одного. Число побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов, составило 5% [35].

В то же время комбинация УДХК и витамина Е оказалась малоэффективной в профилактике лекарственной гепатотоксичности у детей с лимфобластным лейкозом, получавших низкие дозы метотрексата [36].

УДХК + силибинин

Исследования на животных с экспериментальным холестазом продемонстрировали примерно одинаковый противовоспалительный и антипролиферативный эффекты УДХК, силибинина и их комбинации, однако влияние на цитолиз было наиболее выражено при комбинированной фармакотерапии [37]. При хроническом алкогольном поражении печени добавление к УДХК (450 мг/сут) силибинина (400 мг/сут) увеличивало степень снижения гепатоспецифичных ферментов [38].

УДХК + эссенциальные фосфолипиды

УДХК + эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) теоретически представляется интересной комбинацией, позволяющей потенцировать в первую очередь антихолестатический эффект обоих препаратов. Однако клинически такое лечение оценивалось только при холестазе беременных, когда применяемая комбинация оказалась более эффективна, чем монотерапия каждым из средств, что позволило авторам сделать вывод о возможности такой терапии, особенно в случае раннего начала и/или тяжелого течения патологии [39].

УДХК + адеметионин

УДХК + адеметионин (S-AM) также, как и ранее рассмотренная комбинация, обладает несомненным антихолестатическим потенциалом. У пациентов с первичным билиарным холангитом на доцирротической стадии добавление S-AM (1200 мг/сут) к стандартному лечению УДХК (13–15 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев позволило достичь значительного снижения уровня АлАТ, ГГТП и общего холестерина. Кроме того, произошло уменьшение утомляемости и зуда (по опроснику PBC-40), а также тревожности (по опроснику STAI 2) [43]. Важное значение имеет длительность проводимой фармакотерапии, так как краткосрочные курсы применения S-AM в дополнение к УДХК дают биохимическое улучшение, не превосходящее монотерапию (за исключением более выраженно снижающихся ГГТП и общего билирубина) [44].

Подавляющее число исследований этой комбинации посвящено оценке ее эффективности при холестазе беременных. Так, совместное применение УДХК (600 мг/сут) и адеметионина (500 мг/сут в/в) в течение 20 дней более эффективно по сравнению с монотерапией УДХК снижало зуд и уровень общего билирубина и по сравнению с применением одного S-AM уменьшало концентрацию желчных кислот и щелочной фосфатазы [45]. Еще в одном исследовании был получен небольшой синергичный эффект в виде более быстрого снижения желчных кислот и трансаминаз по сравнению с монотерапией УДХК [46]. Однако в исследовании L. Zhang комбинированная терапия практически не превзошла эффекта монотерапии УДХК [47].

Тем не менее два метаанализа проведенных исследований позволили установить, что комбинированная терапия при холестазе беременных достоверно снижает общий билирубин и АсАТ, частоту преждевременных родов и кесаревых сечений в сравнении с применяемыми отдельно УДХК или S-AM [48, 49]. Это позволило рекомендовать комбинированное использование этих препаратов при внутрипеченочном холестазе беременных при неэффективности УДХК в стандартных дозах [50]. Эта же комбинация используется при токсических поражениях печени противоопухолевыми препаратами [51].

УДХК + тиоктовая кислота

В контролируемом клиническом исследовании у больных с НЖБП применение в течение 12 месяцев фиксированной комбинации УДХК (300 мг/сут) и тиоктовой кислоты (ТК) (400 мг/сут) продемонстрировало ее превосходство над монотерапией УДХК или ТК по влиянию на АлАТ, АсАТ, ГГТП и выраженность фиброза (по NAFLD fibrosis score) [52].

Силибинин

Силибинин является одним из флаволигнанов силимарина. Несмотря на широчайший спектр биологической активности и высокую активность в доклинических исследованиях [53, 54] и ряде клинических исследований [55], силибинин в монотерапии не смог закрепиться в лечении ни одного заболевания печени за исключением упоминания о возможности применения его дигидросукцината при отравлении альфа-амантином. Однако, благодаря действию на самые различные звенья патогенеза поражений печени, он рассматривается как перспективный кандидат для комбинированной гепатотропной терапии.

Силибинин + альфа-токоферол (витамин Е)

Комбинированное применение силимарина при неалкогольном стеатогепатите (1080 мг/сут) и витамина Е (72 мг/сут) в течение 3 месяцев приводило к более заметному снижению трансаминаз, чем в контроле. Даже у тех пациентов, которые не похудели минимум на 5% от исходной массы, наблюдалось снижение уровня ГГТП, индекса FLI (Fatty liver index — индекс жировой инфильтрации печени включает уровень триглицеридов, окружность талии и индекс массы тела — ИМТ) и выраженности фиброза (по индексу NAFLD fibrosis score), в то время как в контрольной группе этого не произошло [56]. В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и стеатозом печени использование такой комбинации позволило достичь в опытной группе снижения уровня триглицеридов, уменьшения размеров печени и улучшения показателей шкалы печеночного стеатоза — Hepatic Steatosis Index (учитывает уровень трансаминаз и ИМТ) и Lipid Accumulation Product index (индекс аккумуляции жира рассчитывается с учетом окружности талии и уровня триглицеридов) [57].

Силибинин + ЭФЛ

Доклинические исследования позволили установить, что в такой комбинации не только значительно увеличивается биодоступность силибинина, но и обеспечивается взаимопотенцирование антиоксидантного эффекта, достигается коррекция митохондриальной дисфункции при неалкогольном стеатогепатите, уменьшается выраженность поражения печени при амиодарон-индуцированном стеатозе [58–60]. У больных с АЖБП сравнение эффективности комбинации флаволигнанов расторопши (420 мг/сут) и ЭФЛ (1200 мг/сут) с монотерапией ЭФЛ (1800 мг/сут) в течение 3 недель не продемонстрировало больших различий в их эффективности, хотя скорость уменьшения клинических проявлений заболевания и купирования цитолитического синдрома была несколько выше при применении комбинации [61].

Силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол (витамин Е)

Силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол (витамин Е) является одной из наиболее хорошо изученных комбинаций. Экспериментальные исследования продемонстрировали влияние комплекса на явления митохондриальной дисфункции гепатоцитов, уменьшение цитолиза, подавление некровоспалительных и фибротических изменений в печени [62, 63]. Клиническое исследование у пациентов с НЖБП эффективности комбинации силибинина (94 мг), фосфатидилхолина (194 мг) и токоферола ацетата (30 мг), используемой 1 раз/сут в течение 6 месяцев в дополнение к средиземноморской диете и физическим нагрузкам, показало, что добавление фармакотерапии сильнее снижает уровень инсулина и индекс HOMA в дополнение к влиянию модификации образа жизни на массу тела, окружность талии, индекс FLI, индекс HOMA, уровень общего холестерина и триглицеридов [64]. Применение комбинации у больных с НЖБП дважды в день на протяжении 12 месяцев позволило достичь нормализации массы тела (15% больных на фоне лечения против 2,1% в контроле), снижения уровня АлАТ и ГГТП в плазме крови, уменьшения уровня инсулина и индекса HOMA, улучшения гистологии печени по выраженности стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов по сравнению с контрольной группой [65]. Схожие данные были получены и при применении комбинации 4 раза/сут в течение 12 месяцев [66]. У HCV-позитивных пациентов добавление такой фармакотерапии приводило к улучшению по маркерам фиброгенеза [65, 67].

Влияние на показатели инсулинорезистентности, по-видимому, является характерной особенностью этой комбинации, так как даже в исследовании у больных с HCV-инфекцией (гепатитом С), как и в других исследованиях, наряду с уменьшением трансаминаз, ГГТП и общего холестерина, было продемонстрировано достоверное положительное влияние на уровень глюкозы, инсулина и индекс HOMA [68].

Силибинин + ЭФЛ + холекальциферол (витамин D) + альфа-токоферол (витамин Е)

В исследовании у больных с НЖБП прием фиксированной комбинации, включающей 303 мг силибинин-фосфолипидного комплекса с содержанием силибинина не менее 100 мг, 10 мг витамина D и 15 мг витамина Е 2 раза/сут на протяжении 6 месяцев, привел к достоверному уменьшению АлАТ, ГГТП, инсулина и индекса HOMA, а также снижению выраженности стеатоза печени и эндотелиальной дисфункции, более быстрому падению маркеров воспаления (С-реактивного белка и TNF-α) [69].

Сложно сказать, насколько значимую роль в фармакологическом эффекте такой комбинации играют добавленные витамины. Так, использованная дозировка витамина D достаточно низкая, а его эффективность при НЖБП пока окончательно не установлена [70]. Витамин Е также не мог оказать значимого фармакологического эффекта, поскольку его количество в препарате очень мало и обеспечивает лишь стабильность компонентов при хранении [69].

Силибинин + адеметионин

В исследовании in vitro было показано, что такая фиксированная комбинация может приводить к эффективному снижению окислительного стресса в гепатоцитах и подавлению воспалительных реакций через воздействие на разные сигнальные пути, опосредуемые ядерным фактором NF-κB и транскрипционным фактором Nrf2 [71]. В маленьком пилотном клиническом исследовании у пациентов с НЖБП прием в течение 12 месяцев комбинации силимарина

(140 мг/сут) и адеметионина (200 мг/сут) без модификации диеты и физической активности привел к минимальному, но значимому снижению уровня общего холестерина, АлАТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), инсулина и индекса HOMA на фоне регрессии стеатоза печени [72].

Силимарин + тиоктовая кислота + аскорбиновая кислота

В доклиническом исследовании на модели парацетамоловой гепатопатии была оценена эффективность такой тройной комбинации против контроля и применения ее отдельных компонентов. В результате было установлено, что по влиянию на АлАТ, АсАТ, активность супероксиддисмутазы и малонового диальдегида (МДА) как в виде монопрепаратов, так и в их комбинации превосходит контроль, но они не различаются между собой. При этом комбинация равно эффективно с силимарином увеличивала выживаемость гепатоцитов в тестах in vitro, что говорит об определяющем влиянии именно этого компонента в использованной схеме [73].

Силимарин + лактулоза

Экспериментальное исследование эффективности применения комбинации и ее компонентов по отдельности показало, что обе схемы лечения примерно равно эффективно уменьшали выраженность некровоспалительных изменений в печени, снижая в крови уровень МДА, АлАТ, АсАТ и ЩФ [74].

Силимарин + полиненасыщенные жирные кислоты

Силимарин + полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) были изучены в доклиническом исследовании на животных с метаболическим синдромом в сравнении с контролем и монотерапией ПНЖК. Комбинация значимо более эффективно по сравнению с монотерапией снижала содержание холестерина в печени и триглицеридов в периферических мышцах, увеличивала уровень восстановленного глутатиона в печени [75].

Комбинация силибинин + УДХК была рассмотрена выше.

Другие комбинированные гепатопротекторы

Янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид

Янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид в виде фиксированной комбинации используется в основном при острых поражениях печени (лекарственных, алкогольных) или как средство инициальной терапии [8, 9, 76, 77]. Основной точкой приложения препарата является митохондриальная дисфункция, развивающаяся в гепатоцитах как универсальный патогенетический механизм поражения паренхиматозных клеток печени [78]. При острых алкогольных поражениях органа эта комбинация (400 мл в/в капельно 2 раза/сут) в сравнении с адеметионином (400 мг в/в капельно 2 раза/сут) в течение 7 дней позволила достичь достоверно более выраженного снижения частоты развития алкогольного делирия (15,4% против 33,9%), длительности пребывания в ОРИТ (5,6% против 7,3%) и стационаре (9% против 11,8%) [79, 80]. Кроме того, такая комбинированная фармакотерапия обеспечила снижение величины затрат в среднем на 21,7% от общей величины затрат и уменьшение коэффициента «затраты/эффективность» в расчете на 1 пациента без развития алкогольного делирия [81].

Таким образом, комбинированное применение гепатопротекторов может преследовать цель либо расширения спектра гепатотропного действия, либо однонаправленного увеличения (аддитивность, суммация, потенцирование) того или иного фармакологического эффекта. В обобщенном виде результаты анализа такого комбинирования представлены в таблице.

Наиболее эффективными, с точки зрения влияния на гистологическую картину печени или потенцирования основного фармакологического эффекта, представляются комбинации: глицирризиновая кислота + ЭФЛ, силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол, УДХК + альфа-токоферол, а также совместное применение УДХК и адеметионина как антихолестатического средства, а так же использование янтарной кислоты + инозина + меглюмина + метионина + никотинамида в виде фиксированной комбинации для инициальной терапии.

Литература/References

1 Препарат в РФ не зарегистрирован.

С. В. Оковитый, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО СПбГХФУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Комбинированное применение гепатопротекторов/ С. В. Оковитый
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2020; Номера страниц в выпуске: 38-43
Теги: печень, морфологические изменения, невоспалительные изменения

Источник